Werkingsmechanisme en metabolisme VKA

Uit Stolling en Antistolling
Ga naar: navigatie, zoeken

Werkingsmechanisme en metabolisme van de vitamine K-antagonisten en vitamine K, invloed van enzympolymorfismen

De VKA’s die werkzaam zijn als anticoagulantia, zijn 4-hydroxycoumarines. Het werkingsmechanisme van al deze VKA’s is hetzelfde. Zij verschillen in de manier waarop ze worden gemetaboliseerd, dus in hun halfwaardetijd.


Werkingsmechanisme van de vitamine K-antagonisten en vitamine K

Het werkingsmechanisme van de VKA’s hangt samen met de werking van vitamine K. Vitamine K is een co-enzym voor de synthese van de vitamine K-afhankelijke stollingseiwitten in de levercel. Het vitamine wordt in de levercel vele malen gerecycled in de zogenaamde vitamine K cyclus. De VKA’s verhinderen het proces van recycling door de werking van VKORC1 te blokkeren. Er ontstaat hierdoor een vitamine K deficiëntie in de levercel, ook al is de hoeveelheid vitamine K die met het voedsel wordt ingenomen, normaal. Vitamine K speelt ook een rol bij de aanmaak van andere niet-stollingseiwitten, zoals in het bot (osteocalcine), kraakbeen en het vaatstelsel (matrix Gla proteïne). De VKA’s kunnen het effect van vitamine K in deze weefsels beïnvloeden, hetgeen o.a. het teratogene effect van deze middelen in het eerste trimester van de zwangerschap verklaart.

Vitamine k cyclus.jpg

Metabolisme van de vitamine K-antagonisten

Het verschil in halfwaardetijd van de VKA’s wordt bepaald door het proces van metabolisatie. VKA’s worden in de levercel gemetaboliseerd door verschillende enzymen van het cytochroom P (CYP) 450 systeem. Deze enzymen zijn verder onderverdeeld en benoemd, zoals bijvoorbeeld CYP2C9 en CYP3A4. De VKA’s worden niet allemaal op dezelfde wijze gemetaboliseerd:

  • Acenocoumarol wordt voornamelijk door het enzym CYP2C9 gemetaboliseerd, maar ook door CYP2C19.
  • Fenprocoumon wordt ook door CYP2C9 gemetaboliseerd, maar in mindere mate dan acenocoumarol. Daarnaast speelt het metabolisme door CYP3A4 een rol. Bovendien wordt fenprocoumon uitgescheiden in de gal en in de urine.
  • Warfarine wordt net als acenocoumarol voornamelijk door CYP2C9 gemetaboliseerd en daarnaast ook door CYP1A2 en CYP3A4.


Invloed van enzympolymorfismen

Er is een aantal genetische varianten bekend, de zogenaamde polymorfismen, van zowel de enzymen VKORC1 als van CYP2C9.6,13,14,15 De varianten van VKORC1 zijn de oorzaak van het verschil in gevoeligheid van VKORC1 voor de remming door de VKA’s en hierdoor bepalen zij mede het verschil in individuele dosis. Deze varianten zijn tevens verantwoordelijk voor de sporadisch voorkomende (partiële) resistentie voor VKA’s. Het effect van de VKORC1 polymorfismen is nagenoeg gelijk voor de drie VKA’s.

De polymorfismen van CYP2C9 zijn verantwoordelijk voor uitstel van de periode van stabilisatie na de start van de antistollingsbehandeling met acenocoumarol en warfarine. Tevens worden vaker instabiele en hoge INR’s gezien, waardoor het bloedingsrisco toeneemt. Omdat fenprocoumon in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 dan de beide andere VKA’s, is het effect van de polymorfismen van CYP2C9 bij fenprocoumon wat minder uitgesproken, maar zeker niet verwaarloosbaar. Bij het Kaukasische ras is het meest voorkomende ‘normale’ genetische type CYP2C9*1 (wild type), dit komt voor bij ± 65% van de mensen. De varianten zijn CYP2C9*2 bij ± 22% van de mensen, en CYP2C9*3 bij ± 13%.

In de diverse ethnische groepen komen de varianten in verschillende frequentie voor.

Ook een combinatie van polymorfismen van VKORC1 en CYP2C9 is gevonden. Zij kunnen de risico’s op instabiliteit en op het optreden van te hoge INR’s en van bloedingscomplicaties verhogen.