Couperen van bloedingen

Bloedingen bij Vitamine K Antagonisten

Vitamine K

Bij een ernstige bloeding, acute ingreep of een te hoog antistollingsniveau kan bij cumarines de antistollingsintensiteit worden verminderd door het toedienen van vitamine K. Vitamine K gaat de werking van cumarines tegen door middel van het stimuleren van de aanmaak van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren.

Het duurt echter een aantal uren voordat deze stol¬lingsfactoren weer in voldoende mate aanwezig zijn. Het effect is na 3-6 uur waarneembaar, na 24 uur is het effect maximaal.

De vitamine-K-dosis is afhankelijk van de hoogte van de INR, het beoogde resultaat (INR volledig couperen tot een INR kleiner dan 1,5 of bijsturen tot het thera¬peutische niveau) en het soort cumarine. Bij acenocoumarol volstaat in de regel 1-5 mg vitami¬ne K eenmalig oraal.

Vanwege de lange halfwaardetijd van fenprocoumon wordt bij fenprocoumon eerder vitamine K gegeven dan bij acenocoumarol. Soms is bij fenprocoumon zelfs een tweede dosis vitamine K nodig. Het toedienen van grote hoeveelheden vitamine K leidt niet tot een snellere correctie van de INR gezien de capaciteit van de lever om het te gebruiken beperkt is. Grotere hoeveelheden vitamine K zullen leiden tot lagere INR waarden gedurende een langere tijd. Couperen met behulp van vitamine K gebeurt meestal met 2-5mg vitamine K en uitzonderlijk met 10mg vitamine K wanneer een langdurige daling van de INR noodzakelijk is.

De intraveneuze toediening van vitamine K geeft risico op ernstige overgevoeligheidsreacties. Als, vanwege een gewenst snel effect, toch i.v. moet worden toegediend moet vitamine K worden opgelost in tenminste 50cc fysiologisch zout of glucose 5%, en worden toegediend in tenminste 30 minuten.

Vierfacorenconcentraat

Wanneer het bij een ernstige bloeding of spoedingreep noodzakelijk is om acuut het cumarine-effect te couperen, wordt intraveneus protrombine complex (Cofact, vierfactorenconcentraat) gegeven. Dit vierfactorenconcentraat bevat de 4 vitamine K afhankelijke stollingsfactoren en werkt daardoor onmiddellijk ter correctie van de INR. De toe te dienen hoeveelheid wordt berekend aan de hand van het gewicht van de patient, de uitgangs INR en de gewenste INR. Het wordt intraveneus toegediend. Vierfactorenconcentraat is in de handel onder de naam CoFact (flacons van 10ml=250E en 20ml=500E Factor IX).

Zowel FFP als vierfactorenconcentraat zijn voor deze indicatie allebei effectief. In de geadviseerde doseringen is FFP goedkoper dan vierfactorenconcentraat, als volumebelasting vermeden moet worden heeft vierfactorenconcentraat de voorkeur. Voor de dosering van FFP bij acuut levensbedreigende bloedingen of ernstige bloedingen waarbij het klinisch effect moeilijk te beoordelen is (zoals hersenbloedingen) wordt ervan uitgegaan dat adequate hemostase wordt bereikt met correctie van stollingsfactoren tot 30% van normaal: bij een circulerend volume van 6 L zijn hiervoor 4 E FFP nodig. In andere situaties kan worden overwogen te beginnen met 2E en snel nadien het effect op kliniek en INR te beoordelen.

Voor de dosering van vierfactorenconcentraat hanteert het CLB de onderstaande tabel. De doseringen zijn berekend op de factor IX concentratie van het preparaat: de geadviseerde doseringen bij een streef INR van respectievelijk <2.1 en <1.5 resulteren in factor IX spiegels van 30% en 60%. Recent onderzoek liet zien dat dosering volgens deze tabel in 89% van de gevallen leidt tot de gewenste correctie. Een standaarddosis van eenmalig 20 cc gaf in deze studie de gewenste correctie in 43%. Met op indicatie een- of tweemaal herhalen van deze dosis werd het gewenste effect bereikt bij in totaal 66% van de patiënten. Op grond van deze gegevens wordt geadviseerd bij ernstige bloedingen de tabel te volgen. In andere situaties kan worden overwogen te beginnen met 20 ml en snel nadien het effect op kliniek en INR te beoordelen.

Controleer INR een kwartier na infusie van vierfactorenconcentraat of FFP, doseer zo nodig opnieuw. Daarnaast 10 mg vitamine K intraveneus (zie boven voor uitvoering van i.v. toediening) bijgeven om de eigen aanmaak van stollingsfactoren te herstellen. Vitamine K toediening om de 8-12 uur herhalen zolang kliniek of INR niet zijn genormaliseerd. Bij voldoende effect nog een aantal dagen dagelijks INR controleren en zonodig opnieuw vitamine K geven (bij gebruik van acenocoumarol als anticoagulans tenminste drie dagen, bij gebruik van fenprocoumon tenminste een week blijven controleren).

Dosering vierfactorenconcentraat (bron: doseeradvies CLB) in milliliters Cofact. Flacons Cofact zijn beschikbaar in 10 en 20 milliliters.Laagste dosering voor correctie tot <2.1, hoogste voor correctie tot <1.5

Gewicht	INR bij presentatie
	7.5	5.9	4.8	4.2	3.6	3.3	3.0	2.8
50	40-60	40-60	40-60	30-50	30-50	30-50	20-40	20-40
60	50-80	50-70	40-70	40-60	30-60	30-60	30-50	20-50
70	60-90	50-80	50-80	50-70	40-70	40-70	30-60	30-60
80	60-100	60-100	60-90	50-90	50-90	40-80	40-80	30-70
90	60-100	60-100	60-100	60-90	50-90	50-90	40-80	30-80
100	60-100	60-100	60-100	60-100	60-100	50-90	40-90	40-80

Bloedingen bij TAR gebruik

Bij bloedingen tijdens het gebruik van andere antistollingsmedicatie vindt meestal symptomatische behandeling plaats. In geval van ernstige bloedingen tijdens TAR-gebruik, waarbij acuut ingrijpen noodzakelijk is, is transfusie met trombocyten of desmopressine (DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine)) aangewezen.

Bloedingen bij LMWH gebruik

De werking van LMWH kan gedeeltelijk geantagoneerd worden door protaminehydrochloride. De veroorzaakte anti IIa activiteit wordt volledig geneutraliseerd maar de anti-Xa activiteit wordt slechts voor maximaal 60% geneutraliseerd. Dosering bij volwassenen: 20 mg (= 2 ml van oplossing à 10 mg/ml) protaminehydrochloride intraveneus in minimaal 1 minuut.

Bloedingen bij nieuwe anticoagulantia

Voor de directe trombineremmer dabigatran is geen antidotum beschikbaar. Voor de factor-Xa-remmer rivaroxaban is vierfactorenconcentraat wellicht een optie.

Literatuur

Aart, L. van, Eijkhout, H.W., Kamphuis, J.S., Dam, M., Eeftinck Schattenkerk. M., Schouten, T.J., Ploeger, B., Strengers, P.F.W. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: An open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res 2006; 118: 313-320.

Eerenberg ES,Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized placebocontrolled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011 124(14):1573-9.