Mechanismen en systematiek van geneesmiddeleninteracties

Interacties met geneesmiddelen

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat ze het effect van VKA’s beïnvloeden. Afhankelijk van het type geneesmiddel kan het effect als gevolg van deze interactie worden geremd of versterkt. De mate en de snelheid van de interactie is verschillend. Daarnaast zijn er geneesmiddelen die duiden op een intercurrente ziekte met invloed op het effect van de VKA’s of die de bloedingsneiging kunnen versterken.

In 1996 is de Commissie Interacterende Medicatie Cumarines opgericht. Deze commissie is samengesteld uit afgevaardigden van de FNT, het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers (WINAp) en de Stichting Health Base (SHB). De commissie heeft een ’Standaard afhandeling cumarine-interacties’ (verder te noemen ’de Standaard’) ontworpen.

De ’Standaard afhandeling cumarine-interacties’ is te vinden op de website van de FNT: [1] onder de button cumarine-interacties

In ’de Standaard’ zijn beschreven:

• geneesmiddelen die een relevante interactie met VKA’s geven en in welke mate;
• richtlijnen voor de afhandeling door de apotheek bij signalering van het starten of stoppen van geneesmidelen met een interactie;
• geneesmiddelen die zelf geen interactie geven, maar een aanwijzing kunnen zijn voor comorbiditeit die de oorzaak kan zijn van ontregeling van het effect van de antistollingsbehandeling;
• geneesmiddelen die zelf geen interactie geven, maar de bloedingsneiging versterken;
• nieuwe geneesmiddelen met een interactie;
• geneesmiddelen waarvan de interactie nog onduidelijk is (de zogenaamde attentielijst). Deze lijst is niet

opgenomen in de computersystemen van de apothekers.

Actualisatie van de interacties vindt plaats als hier aanleiding toe is. Een (mogelijke) interactie van bestaande en nieuwe geneesmiddelen kan worden gemeld via een formulier dat zich bevindt in ’de Standaard’. Kruidenmiddelen zijn, op St. Janskruid (Hypericum) na, niet opgenomen in ’de Standaard’. De werkzaamheid, veiligheid en constante samenstelling van deze preparaten zijn niet gewaarborgd. Er zijn maar zeer weinig kruidenmiddelen als geneesmiddel geregistreerd, waardoor controle erop niet of nauwelijks mogelijk is.

Mechanismen van interacties met VKA’s

Interacties met VKA’s worden door farmacokinetische en farmacodynamische mechanismen veroorzaakt.

Farmacokinetische interacties

(beïnvloeding van de absorptie, de verdeling en de eliminatie)

De meeste interacties met VKA’s zijn farmacokinetisch van aard en verlopen via enzyminhibitie (remming van het metabolisme van de VKA’s) of enzyminductie (stimulering van het metabolisme van de VKA’s). Een belangrijk deel van het metabolisme van geneesmiddelen in de lever vindt plaats door enzymen van de familie van het cytochroom P450, afgekort als CYP. Het enzym CYP2C9 speelt een belangrijke rol o.a. bij het metabolisme van de VKA’s. De activiteit van het enzym CYP2C9 kan interindividueel sterk verschillen, met name door de genetische polymorfismen. Bij enzyminhibitie door geneesmiddelen wordt het enzym matig tot sterk geremd, waardoor een sterke tot zeer sterke remming van het metabolisme van de VKA’s plaatsvindt met als gevolg een sterke tot zeer sterke stijging van de INR. De meeste interacties berusten op dit mechanisme, zoals bij amiodaron, benzbromaron, cimetidine, co-trimoxazol, fenylbutazon, fl uconazol, gemfi brozil, metronidazol en miconazol. Bij enzyminductie wordt de activiteit van het enzym gestimuleerd o.a. door bevordering van de enzymsynthese. Hierdoor worden de geneesmiddelen en dus ook de VKA’s sneller afgebroken en daalt de INR. Dit proces duurt enkele weken voordat het maximaal is en na staken van een inductor is het effect van de inductie pas na enkele weken weer volledig verdwenen. We zien dit bij de barbituraten, carbamazepine, fenytoine en rifampicine. De absorptie van de VKA’s kan worden geremd bijvoorbeeld bij gelijktijdig gebruik van colestyramine.

Farmacodynamische interacties

(direct antagonisme, invloed op aanmaak en afbraak van stollingsfactoren,invloed op de bloedstolling)

Het effect van de VKA’s wordt geantagoneerd door het gebruik van extra vitamine K. De INR wordt hierdoor verlaagd. Dit kan een rol gaan spelen bij extra gebruik van > 100 microgram per dag. De aanmaak of afbraak van stollingsfactoren kan worden beïnvloed o.a. bij fi braten en schildklierhormoon. Middelen die via een andere weg invloed hebben op de bloedstolling en daardoor de bloedingsneiging verhogen, zijn bijvoorbeeld acetylsalicylzuur en de NSAID’s. Een aantal NSAID’s wordt door CYP2C9 afgebroken. Bij patiënten met het zogenaamde wild type (CYP2C9 *1), wordt geen invloed op de INR (stijging) gezien. Uit diverse onderzoeken echter is gebleken dat de gevoeligheid voor NSAID’s bij patiënten met de polymorfi smen CYP2C9 *2 en *3 een stijging van de INR tot gevolg heeft. Ook de SSRI’s verhogen de bloedingsneiging. Het mechanisme is nog niet bekend.

Systematiek van de ’Standaard afhandeling cumarine-interacties’

In ’de Standaard’ staat bij iedere groep geneesmiddelen vermeld op welke wijze de interactie plaatsvindt, voor zover deze bekend is. Bovendien staat vermeld of het gebruik van het geneesmiddel een aanwijzing vormt voor een mogelijke comorbiditeit en of het bloedingsrisico wordt verhoogd. Alle interacterende geneesmiddelen die zijn opgenomen in ’de Standaard’, bevinden zich in het register ervan. De mate van interactie en het versterkende of remmende effect van geneesmiddelen bij gelijktijdig gebruik van een VKA wordt weergegeven door middel van pijltjes. Het aantal pijltjes varieert van één tot drie met toenemende interactie. Pijltjes omhoog betekent dat het effect van de VKA toeneemt door het interacterend geneesmiddel (de INR stijgt) en pijltjes omlaag betekent dat het effect afneemt (de INR daalt).

Contraindicatie 3 Pijlen

Zeer sterke interactie en onder alle omstandigheden te vermijden. Dit geneesmiddel is gecontra-indiceerd. Gelijktijdig gebruik met een VKA is niet toegestaan.

3 pijlen

Zeer sterke interactie, maar niet onder alle omstandigheden te vermijden. Dit betekent dat de instelling met de VKA’s tijdelijk ontregeld zal zijn.

2 pijlen

Sterke interactie, waarbij het de voorkeur verdient de interactie te vermijden. Vervanging van het interacterende geneesmiddel is echter niet altijd mogelijk.

1 pijl

Matige of nog onduidelijke interactie.